汇报专家：山东省立医院 时间赵文博 点评专家：山东大学齐鲁医院 陈春燕 在酪氨酸激酶抑制剂(TKI)时代，慢性髓系白血病(CML)已逐渐成为一个慢病管理的疾病，CML患者的预期寿命几乎可达到正常人寿命。在近期目标和长期目标的选择之间，除了和患者的充分沟通，更多的追求TFR、延长生存，此外有一部分患者在运用一代TKI药物的过程中出现了不耐受副反应或者没有达到最佳疗效，在这些情况下虽然缺乏直接数据，我们选用或换用二代TKI药物。我们自主研发的二代TKI药物氟马替尼，自上市以来在临床上有很多患者取得了非常好的疗效。 本期分享是由山东省立医院的赵文博教授，山东大学齐鲁医院的陈春燕教授带来的《守护健康，点亮希望：氟马替尼临床应用病例分享》，通过对三例典型病例展示，分别展现了氟马替尼用于一线、二线治疗甚至适应症以外的患者均获得良好疗效。同时，氟马替尼整体疗效确切，安全性及耐受性好，不良反应少见，是值得推荐的二代TKI药物。 病例讲解 赵文博 医学博士 硕士研究生导师 山东省立医院血液科 副主任医师 澳洲国立大学访问学者 山东省立医院中青年创新人才 山东省医师协会血液学分会委员 中国抗癌协会中西医结合分会委员 中国医药教育协会MDS/MPN分会委员 山东省医师协会血液医师分会淋巴瘤骨髓瘤亚专业委员会委员 精彩病例展示 氟马替尼用于一线治疗CML 患者基本情况： 辅助检查： 骨髓检测：骨髓增生极度活跃，粒系比例增高，外周血粒系比例增高，考虑CML-CP。 骨髓染色体：46，XY, t(9,22)(q34；q11.2)[15]。 融合基因：BCR-ABL P210 IS 134.0779%，P190，P230（-）。 入院诊断 慢性粒细胞白血病（慢性期，低危） 诊疗方案 据2020年CML指南慢性期一线治疗原则，主要药物选择（伊马替尼、尼罗替尼、氟马替尼、达沙替尼）中CFDA未批准达沙替尼用于CML慢性期患者的一线治疗，而高剂量伊马替尼不推荐用于新诊断CP患者一线治疗。 最终2020-09-27选择口服氟马替尼 600mg qd。 患者无其他难以耐受的不良反应。 2020-11-03服药1个月后，BCR-ABL P210 IS 44.049%； 2020-12-21服药3个月后，BCR-ABL P210 IS 1.0666%； 2021-03-28服药6个月后，BCR-ABL P210 IS 0.018%，患者达到理想的最佳反应。 氟马替尼用于二线治疗CML 患者基本情况： 辅助检查： 入院诊断 慢性粒细胞白血病 （BCR-ABL1 P210阳性，慢性期，高危） 治疗方案 由于患者经济较困难，2018.9-11患者选择伊马替尼 400mg qd。 用药3个月BCR-ABL P210 IS 28.8615%，血常规逐渐降至正常，脾脏大小正常。 用药6个月，出现白细胞降低，自行减药，伊马替尼200mg qd，BCR-ABL P210 IS 16.1364%。期间多次劝说转换药物，患者因为经济原因拒绝。 用药20个月，BCR-ABL P210 IS 66.5925%，患者同意考虑换药。 该患者2020-08-12起转换氟马替尼 600mg qd，腹胀减轻，不良反应轻。 2021-01-04转换氟马替尼5个月，BCR-ABL P210 IS 1.7751%。 2021-06-05服药10个月，BCR-ABL P210 IS 0.6442%。 病例体会 1. CML近期目标：尽快达到完全细胞遗传学及更深分子学反应；长期目标：改善生活质量和功能性治愈； 2. 一线治疗的选择用药需要综合考虑：预后分层、个体状况、基础疾病及合并用药； 3. 对于不能达标的，不耐受的需要尽早转换用药； 4. 氟马替尼整体评价：疗效确切，安全性及耐受性好，不良反应少见。 氟马替尼用于治疗Ph+ALL 患者基本情况： 辅助检查： 血常规：WBC 16.02×10^9/L，HGB 120，PLT 12×10^9/L ， NEUT 3.81×10^9/L。 骨髓常规：骨髓增生极度活跃，原始细胞占90%，PAS染色弱阳性，粒系增生减低，红系增生减低，淋巴细胞占7%。血片：白细胞分布增高，原始细胞占28%。意见：考虑ALL。 胸部CT ：双侧腋窝、右侧锁骨区、心膈角区、纵膈及腹腔多发淋巴结；双肺少许纤维灶。 染色体图示：46，XX，T（9,22）（Q34;Q11.2） [5]/47,IDEM,+der（22）t(9;22)[13]/46,XX[2]。 基因检测：BCR/ABL（+）；P210 定量84.6857%。 流式细胞学：P3群细胞占有核细胞的60.1%，主要表达CD34、HLA-DR、CD19、CD10、CD38。部分细胞表达CD20、cCD79a。 入院诊断 急性淋巴细胞白血病 （BCR-ABL1 P210阳性，高危，46XX，t（9，22）） 治疗方案 该患者考虑急淋，在急性淋巴细胞白血病的管理中，成人的急淋是预后较差的类型，尤其对于高龄患者人群。 据2020年急淋治疗指南，Ph+急淋的治疗方案中，在各个阶段TKI药物都占据重要地位。 治疗期间，患者拒绝骨髓移植治疗。 2021-01-01，BCR-ABL P210 IS 20.5785%。 2021-05-03，BCR-ABL P210 IS 0.0049%。 病例体会 1. Ph+ALL属于不良遗传学预后的ALL亚型，缓解期短，易复发，侵犯CNS，TKI在该病治疗中意义重大； 2. 氟马替尼治疗PH阳性ALL尚属于超适应症用药，TKI转换时需充分沟通； 3. 个案证明氟马替尼治疗Ph+ALL有效，仍需更多的临床研究数据证明。 氟马替尼应用循证医学 氟马替尼治疗CML-CP，分子学反应率更高，反应更快、更深。 氟马替尼与现有二代TKI的疗效类似（非头对头比较）。 专家点评 陈春燕 博士生导师 医学博士 山东大学齐鲁医院血液科主任医师，教授 中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组委员 中国抗癌协会MDS和MPN工作组委员 山东省研究型医院协会血液病学分会主任委员 山东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会MPN学组组长 山东中西医结合委员会血液病分会副主任委员 山东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员 山东生物医学工程学会干细胞与再生医学专业委员会副主任委员 山东省卫生系统中青年重点科技人才 主持5项白血病领域的国家自然科学基金面上项目及多项省部级科研项目 卫生部临床重点项目会议评审专家 赵文博主任提供了3个典型病例，第一个病例中50岁的男性，诊断为慢性期CML 低危，对于低危的患者，我们可以考虑用一代的TKI药物伊马替尼来治疗，但因为该患者相对较为年轻，参照平均寿命（80岁）治疗规划需要持续使用TKI药物三十年，所以该患者的治疗目标是TFR，相较于伊马替尼，二代的TKI药物能够更快地达到深度分子学反应，从而进一步追求停药，所以直接选择了二代TKI药物氟马替尼，在三期研究当中也证明氟马替尼治疗CML-CP，分子学反应率更高，反应更快、更深，不良反应更小。 二线用药的病例是42岁的男性，患者白细胞、血小板增高，诊断时排除了骨髓增殖性肿瘤的情况，确诊为CML慢性期 高危。对于高危患者无论是中国指南还是NCCN指南，都主张运用二代的TKI药物作为一线治疗，但该患者依从性较差，先行运用伊马替尼治疗三个月，没有达到最佳反应，随之减量，疗效仍未达到预期。在充分沟通后，患者同意转换二代TKI 药物氟马替尼，在治疗6个月后取得了不错的疗效。 第三个病例是61岁的老年女性，Ph+ALL的患者按照NCCN指南推荐选择放疗+TKI药物，年龄较大的患者可以选择TKI药物+泼尼松，该患者身体情况良好，诊疗使用TKI药物+VIP，同时兼顾了中枢神经系统的防护，最初选择的是一代TKI药物伊马替尼，因为二代TKI药物目前没有Ph+ALL的适应症，治疗半年患者出现了头痛和P210定量升高的情况，治疗宣布失败，转换为二代TKI药物氟马替尼，目前为止疗效稳定，达到了预期。 目前国内虽然有二线治疗的指南推荐，但是暂无二线治疗的临床数据，据我了解天津血研所牵头的Ph+ALL用氟马替尼联合治疗的研究正在进行当中。 赵教授呈现的三个病例都非常具有临床价值，氟马替尼未来可期！
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